青少年特发性脊柱侧凸是一种在未成年人中最常见的三维脊柱畸形，发生于11~18岁之间。青少年特发性脊柱侧凸被认为是影响青少年身心健康的重要疾病，近年来，中国国内各地医疗机构开始逐步落实青少年脊柱侧凸的防治工作。若能从源头抑制或阻止青少年特发性脊柱侧凸的发生发展，则可以更有效地减少该病对未成年人的影响，由此可见青少年特发性脊柱侧凸的病因学研究至关重要。目前，青少年特发性脊柱侧凸的病因学研究已逐渐分化为六大主要方向。本文就青少年特发性侧凸的病因学研究分类进行介绍与评述。

【关键词】青少年特发性脊柱侧凸；病因学；发病机制；激素；间充质干细胞

【Abstract】Adolescent idiopathic scoliosis is the most common three-dimensional spinal deformity in minors, occurs between the ages of 11 and 18 years. It is considered to be an important disease affecting the physical and mental health of adolescents. In recent years, the Chinese medical institutions have been implementing the prevention and treatment of adolescent scoliosis.  If the occurrence and development of adolescent idiopathic scoliosis can be inhibited from the source, the influence of this disease can be greatly reduced. Therefore, the research on the etiology of adolescent idiopathic scoliosis is essential. Although there are different theories about its etiology, the research interests are gradually divided into six main aspects. This article will introduce and review the etiological classification of adolescent idiopathic scoliosis.

前言

【Key words】Adolescent Idiopathic Scoliosis; Etiology; Pathogenesis; Hormones; Mesenchymal Stem Cells

青少年特发性脊柱侧凸（adolescent idiopathic scoliosis，AIS）是一种于青少年时期发病的复杂的三维脊柱畸形。2013年，Konieczny等[1]综合世界各地的研究后报道AIS的发病率在0.47%~5.2%，女性发病率高于男性，然而其纳入的文献中并不包括来自中国的研究。2017年，邱贵兴院士报道脊柱侧凸在8~14岁人群中的发病率为0.6%~2.0%，其中90%为特发性脊柱侧凸[2]。

AIS的治疗方案尚待完善。现行的治疗方案主要分为保守治疗与手术治疗，前者包括支具治疗、牵引治疗，后者包括各种不同的脊柱侧凸矫形、截骨、内固定、椎体融合等手术方案。对于接受支具治疗的患者，治疗的有效性不仅可能受到如患者生长潜能、脊柱侧凸程度等内在因素的影响，还可能受到患者依从性这种外在因素的影响[3]。此外，支具治疗可能会对患者的自我感觉、心理健康以及活动能力造成影响，对患者的生活质量产生负面作用[4]。而手术可能带来的风险和并发症、患者躯体的疼痛、术后佩戴支具所带来的不便、手术切口可能造成的外观影响、术后长期的随访或再次手术翻修等问题为全世界脊柱外科医师和学者们所关注。

因此，AIS的病因学研究尤为重要。如果能成功地在AIS的发病源头或早期阻止或抑制侧凸的发生发展，则可以在最大程度上降低该病对患者的影响，同时避免现行治疗方案中尚待解决的缺陷和问题。关于AIS病因学的研究日益增多，大量的研究虽尚未能形成一套完整的病因学理论，但也发展出了几套有各自特点的研究思路和理论假说体系。这些AIS病因学理论主要可被分类为基因相关学说、激素与代谢学说、生物力学学说、骨髓间充质干细胞学说、神经学说和环境学说。本文将对上述理论进行分类介绍和述评，以呈现AIS病因学的研究现状和进展。

1.基因相关学说

基因调控着个体的生长发育，其相关研究也是病因学研究的常用方法。对于发病原因未知的AIS，传统遗传学及表观遗传学研究是目前重要的研究方法，其共同构筑了AIS发病的基因相关学说。早在1975年，Robin等就报道了一例特发性脊柱侧凸的家族遗传图谱，并认为其遗传模式可能属于常染色体显性遗传或多基因遗传[5]，另一方面，由于女性发病率较高，人们也将目光聚焦于X染色体连锁遗传，并获得了一定的证据[6]。随着基因相关生物技术的快速发展，高通量基因测序技术、全基因组关联分析（genome-wide association study，GWAS）以及针对表观遗传学的相关研究技术得以应用，通过它们世界各地的学者发现了AIS患者中大量可能造成疾病易感性的基因突变和特殊的表观遗传模式，AIS病因学的基因相关学说也因此得到发展和充实。

GWAS研究的原理是通过在全基因组上的对照或相关性分析，对患病群体中大量的单核苷酸多态性位点（single nucleotide polymorphism，SNP）进行筛选，最终确定和疾病相关的点突变位点。通过GWAS研究，目前已有大量与AIS相关的SNP得到确认，并在不同人群中得到验证，这些SNP常位于一些功能性的基因片段附近，如LBX1、GPR126、BCL2、PAX3和AJAP1基因等[7]。举例来说，已有大量文献证实LBX1基因附近存在着与AIS发病相关的多个基因突变位点，如rs11190870、rs625039和rs11598564位点的变异。从功能上来说，LBX1基因的异常表达既可能造成肌肉前体细胞的移行、分化、增生异常，也可能造成躯体感觉神经元的发育异常，从而影响躯体运动和姿态，进而导致脊柱侧凸的发生和发展[8]。值得关注的是许多此方面研究的研究对象是东亚地区，特别是来自日本和中国的AIS患者。2013年，Kou等[9]通过对部分日本、祖先为中国汉族或欧洲人的AIS患者的GWAS分析发现GPR126基因中存在着可能与AIS发病高度相关的单核苷酸突变位点rs6570507。在这之后，其他AIS患者GPR126基因的点突变位点如rs7774095、rs7755109等与AIS的高易感性之间的关系被陆续证实[10]。这些GPR126的突变位点对患者造成的影响似乎不尽相同，其中Liu等发现不同AIS的PUMC亚型可能对应着不同的GPR126点突变[11]。从致病机制来看，GPR126的过表达可能造成脊柱的骨化出现异常，早期学者发现敲除GPR126的斑马鱼的脊柱骨化会发生延迟，但Xu等[12]报道敲除GPR126基因可以加速人间充质干细胞的骨化速度，且AIS患者椎体的凸侧GPR126基因的表达水平较凹侧更高。相关机制还待进一步明晰。

在表观遗传学方面，目前AIS病因学研究的思路在于找到AIS患者各类细胞中的差异DNA甲基化区域（differential methylated region，DMR）和非编码RNA（noncoding RNA，ncRNA）的表达异常，并结合分子机制对AIS患者体内出现的某些变化做出解释。已有大量研究通过对AIS患者的成骨细胞样本、骨髓间充质干细胞样本、血液样本，甚至纤维环样本进行分析，发现它们在表观遗传层面存在着特殊的改变。这些表观遗传学上的变化可通过Wnt/β-catenin信号通路、PI3K-Akt信号通路、MAKP信号通路造成骨代谢的异常、骨髓间充质干细胞增殖分化的异常、成骨-破骨细胞之间的失衡[13]。

AIS病因学的基因相关学说日益进展，GWAS技术的应用使学者们得以突破传统的候选基因研究方法，从而在全基因组水平找到更多与AIS易感性密切相关的SNP。通过使用更加前沿的技术，还可以从更多更新的角度来发现AIS患者基因相关的变化，如拷贝数变异（copy number variations，CNV）[14]等。对于表观遗传学来说，AIS患者各类非编码RNA对基因表达调控的相关研究将使学者们更好地理解基因表达差异、分子信号通路与AIS患者的具体表型之间的关系，从而更加系统地阐述AIS的发病机制。从另一个角度说，这些被深入研究过的基因突变位点或表观遗传学的特殊改变也将可能作为生物标志物更好地帮助脊柱外科医师对AIS做出诊断，从而给予患者更精准的治疗。

2.激素与代谢学说

在人体中大量不同种类的激素共同调控着机体的生长发育和代谢，青少年在青春期时处于生长发育的第二个高峰期，机体内环境发生剧烈的变化。此时任何激素水平的变化、细胞对激素反应性的异常、信号通路的异常都有可能影响人体的生长发育和代谢。若能将AIS患者独有的激素相关异常和生长发育及代谢异常联系起来，则有可能解释AIS的发病机制。早在1988年，Cheng等[15]就曾报道AIS患者的腰椎及股骨近端骨密度较正常对照较低，这种骨密度偏低的情况常出现于12岁之前，并可能持续至14岁，这说明可能在侧凸出现之前，AIS患者就已经出现了低骨密度的情况。在其他脊柱畸形，比如舒尔曼病（Scheuermann disease）中，低骨密度可能会造成椎体的楔变，从而引起脊柱整体的形变，可以推测低骨密度很可能与AIS的发病密切相关。2005年Hung等[16]就曾报道骨质疏松是AIS患者侧凸进展的独立危险因素。AIS患者出现低骨量或骨质疏松则意味着患者体内的骨代谢存在异常。生长激素、性激素、褪黑素、瘦素等多种激素都参与到骨代谢之中，目前大量研究从各种角度阐述了激素相关异常与AIS患者骨代谢异常之间的关系和其中的可能机制，激素相关异常造成的骨密度降低可能是AIS发病机制的核心内容之一。

2.1褪黑素

褪黑素（melatonin）是由松果体分泌的激素，除了调整人的昼夜节律外，褪黑素还参与骨代谢。目前已有多个层面的研究表明褪黑素的相关异常可能在AIS的发病中起到重要作用。早在1959年，Thillard等便发现切除松果体后的鸡出现了脊柱侧凸，后来松果体切除的动物模型进一步拓展，人们陆续在切除松果体后的鼠、兔和大西洋鲑鱼中发现了脊柱侧凸，其中一些侧凸与AIS的侧凸相似[17]。但是，在AIS患者中，血清中的褪黑素水平变化仍存争议，部分研究发现AIS患者血清褪黑素水平偏低[18]，但也有研究发现发育成熟且侧凸严重的AIS患者的褪黑素水平与正常对照相比区别不大[19]，还有学者认为褪黑素分泌的节律异常是导致骨代谢异常，进而造成疾病的原因[20]。在基因层面上，目前已经发现AIS患者与褪黑素作用相关的MT2、TPH1[21-23]等基因存在点突变位点，可能是导致AIS易感和发病的原因。在细胞层面，Man等[24]认为AIS患者的成骨细胞对褪黑素的反应性下降。除此之外，也有学者对褪黑素替代疗法对骨代谢异常的治疗性作用进行了研究，并取得了一定成果[25]。未来是否能应用于早期存在骨量减低或骨质疏松的AIS患者还有待进一步研究。总之，褪黑素相关异常是AIS病因学中重要的研究方向。

2.2瘦素

瘦素（leptin）在AIS的发病中也起到一定的作用。文献曾报道AIS患者BMI偏低且存在骨代谢异常[26]，而瘦素既参与机体的能量代谢，又可参与调控骨代谢，因此学者们对瘦素与AIS的关系进行了调查研究并取得了一定成果。2007年，Qiu等[27]报道AIS患者血液中的瘦素水平偏低。但2020年Bae等[28]经过荟萃分析认为AIS患者的血瘦素水平较对照组无显著差异，但血液中可溶性瘦素受体（soluble leptin receptor，sOB-R）水平显著升高。Burwell等[29]在2008年曾提出高中枢瘦素活性和低外周瘦素水平从两个不同方面造成了AIS的发生发展的观点。所谓的高中枢瘦素活性指的是中枢神经系统，包括下丘脑，对于瘦素的反应性和利用度增高。sOB-R可以与血液中的瘦素结合并起到保护作用，同时可以促进瘦素通过血脑屏障，高sOB-R水平可提高中枢瘦素水平，进而通过影响各种下丘脑轴干扰骨代谢和人体的生长发育，进而导致AIS的发生发展[30]。吴涛等[31]报道在提高鼠的中枢瘦素水平后，其脊柱侧凸的程度加重。低外周血瘦素水平则可能直接对参与成骨过程的细胞造成影响。除此之外，也有研究发现AIS患者的间充质干细胞体外诱导分化出的成骨细胞瘦素受体水平下调，造成其对瘦素的反应性下降，这可能也与AIS的发病相关[32]。

2.3生长激素

生长激素（growth hormone）是调节人体生长发育的重要激素，可直接作用于骨骼，或通过IGF-1间接作用于骨骼，诱导骨骼的生长。但尽管AIS患者有身高偏高且BMI较低的特点，目前却还没有足够的证据证明生长激素对于AIS的发生发展有关。一方面，对于AIS患者体内的生长激素水平究竟是偏高还是偏低仍存争议[33]，另一方面，虽然已经发现了AIS患者体内存在着生长激素受体的基因多样性，但其与脊柱侧凸的关系仍未得到证实[34,35]。

2.4其他激素

除了上述激素外，也有学者对雌激素（estrogen）、生长激素释放肽（ghrelin）与AIS发病之间的关系进行了研究。目前多数研究认为AIS患者外周血雌激素水平偏低，其可能通过整体调节骨代谢、直接作用于成骨细胞、推迟月经初潮年龄延长脊柱生长易损期等多种机制造成AIS的发生发展[36]。Sales de Gauzy和Yu等均报道AIS患者血清生长激素释放肽水平偏高，且可能与AIS侧凸进展相关[37,38]。Liang等[39]报道其机制可能是由于高血清生长激素释放肽水平可以通过ERK/STAT3通路促进软骨特异性基因的表达和软骨细胞的增生，进而影响骨骼的发育。

从激素相关AIS病因学的研究历史可以看出，相关研究可以从疾病的临床表现出发，探究和临床表现相关的激素异常，对AIS患者体内外周血或局部的激素水平、激素受体水平、激素及激素受体的基因多态性、细胞对激素反应性的变化进行研究以寻找证据，同时也可以进行体外实验、建立动物模型对假说进行验证。另一方面，虽然骨代谢异常是AIS病因学的核心内容之一，但并不是AIS患者所有和骨代谢相关的激素都存在异常，所以在进行此方面研究时更应该力求全面、客观、科学的证据。

3.骨髓间充质干细胞学说

骨髓间充质干细胞（bone marrow mesenchymal stem cell，BM-MSC）可分化为成骨细胞、脂肪细胞和软骨细胞，在人体骨形成过程起着重要的作用。BM-MSC增生、分化的异常可以引起骨形成或骨代谢的异常。针对AIS患者整体骨量偏低的特点，我们团队将AIS的病因学研究方向聚焦于患者BM-MSC细胞的异常特性，经过15年的系列研究，在蛋白质组学、基因表达差异、miRNA和长链非编码RNA（long non-coding RNA，lncRNA）等不同层面寻找到了大量关于AIS患者BM-MSC存在特异性改变的确凿证据，这些改变可以直接或间接影响到BM-MSCs细胞的活性，进而引起患者骨质疏松等异常，因此被认为可能是造成AIS发生和发展的重要原因。

在蛋白质组学层面，本团队[40]在2011年报道AIS患者BM-MSC细胞中存在着25种与正常对照相比表达出现显著变化的蛋白质，其中部分蛋白质和骨代谢密切相关，表达上调的蛋白主要是丙酮酸激酶M2（pyruvate kinase M2，PKM2），而表达下调的蛋白包括膜联蛋白A2（annexin A2）、β肌动蛋白、γ肌动蛋白和热休克蛋白27（heat shock 27 kDa protein，HSP27），这些蛋白质表达的异常可以造成BM-MSC细胞成骨分化能力的减弱，进而影响骨形成。

在基因层面，本团队[41]在2016年对AIS患者BM-MSC细胞中与正常对照相比差异表达的基因进行了分析，发现1027种差异表达的基因，其中AIS患者的BM-MSCs细胞中551种基因表达上调，476种基因表达下调，24种基因表达变化最为显著，其中包括SPRY4基因。经过基因功能分析及信号通路分析，发现这些基因表达的改变主要通过MAPK、PI3K-Akt、PPAR等通路影响BM-MSC细胞的成骨分化能力。后续研究中，Li等[42]发现AIS患者SPRY4基因表达的下调降低了细胞的成骨分化能力，SPRY4基因的表达和褪黑素的作用之间可能存在相互促进的关系，高褪黑素水平可以促进SPRY4的表达，同时SPRY4的高表达也可以通过MEK-ERK1/2通路促进细胞对褪黑素的反应性，进而增强BM-MSC细胞的成骨分化能力，而在AIS患者中则相反，BM-MSC细胞的成骨分化能力被减弱，进而影响骨形成。

在lncRNA层面，通过基因芯片技术，本团队[43]发现AIS患者BM-MSC细胞中1483种差异表达的lncRNA。其中编号为ENST00000453347的lncRNA被认为在AIS患者的BM-MSC细胞中表达下调最显著，并被命名为lncAIS，进一步研究发现lncAIS通过与NF90蛋白结合，共同促进HOXD8 mRNA的稳定性，进而促进RUNX2基因的表达，而RUNX2基因与BM-MSCs细胞的成骨分化能力关系密切，lncAIS表达的下调通过此通路抑制了AIS患者BM-MSC细胞的成骨分化能力，进而造成骨质的异常（图1）。

在miRNA层面，本团队[44]报道了AIS患者BM-MSC细胞中54种差异表达的miRNA，其中大量miRNA的差异表达与上文中基因的差异表达相吻合，进一步阐明了基因表达差异的可能原因。

现有研究提示AIS患者的BM-MSC确实存在基因表达的异常，另一方面，对SPRY4基因和褪黑素相互关系的研究也成功地在分属不同类型的AIS病因学说之间搭建了有力的桥梁，同时，还尚有大量表达异常的基因、miRNA和lncRNA的具体致病机制未被深入研究。北京协和医院的BM-MSC相关研究既为AIS病因学研究提供了新思路，又加强了既往不同研究假说之间的关联性，未来更多的此类研究可能会进一步扩大该学说的影响力。

4.生物力学学说

AIS患者侧凸的形态有着鲜明的特点，许多AIS患者存在右侧胸弯伴胸段脊柱后凸的减少，Fraser等[45]在2021年总结了AIS患者的椎体形态学特点，其包括朝向凸侧的楔变、前部过度生长以及轴向旋转，这些形态学变化侧面体现出了脊柱生物力学的改变，这也可能是造成AIS发生发展的原因。总体来看，AIS生物力学相关病因学的核心理论是椎体旋转，而其最重要的发生机制则可能是椎体前柱相对过度生长（relative anterior spinal overgrowth，RASO）[46]。各种尚未明确的原因，包括椎体膜内成骨和软骨内成骨失衡，造成的椎体前柱结构相对过度生长首先形成脊柱相对前凸，在相对前凸达到一定程度之后，椎体前后方软组织和骨结构等将不可避免地对其进行限制，引起椎体的旋转，并最终造成侧凸的发生，同时，其他导致椎体旋转的原因也可以引起AIS的发生发展。大量文献在脊柱和非脊柱层面上观察到了可能导致AIS患者出现RASO和椎体旋转的原因，并从大体或电脑模拟的力学模型、骨形成机制等多方面入手进一步阐述AIS发生发展的机制。

在脊柱方面，早期脊柱-脊髓的发育不匹配可能导致后方脊柱结构受到拴系，进而造成后方结构发育延缓，引起RASO[47]；另一方面，在青春期这种后方脊髓对脊柱的拴系可能会造成椎体后倾，进而形成背侧的剪切力，造成椎体结构不稳定，椎体可能因此出现旋转[48]。除此之外，还有学者观察到AIS患者椎间盘的楔变和增厚[49]，它们均可能造成脊柱力学不稳定、RASO，甚至椎体旋转。

在非脊柱方面，椎体前方结构的牵拉、双侧肋骨发育的不对称性、胸骨柄和胸廓发育的不匹配、右利手造成的生物力学变化都有可能与AIS的发病相关，但目前还尚未明确其中的一些异常究竟是原发病因还是脊柱侧凸后人体适应性的继发改变[50]。

AIS患者生物力学相关的异常既可以是造成AIS发病的原因，也可以是造成AIS进展的原因。在疾病发生的早期，可能是内源性的致病因素引起了脊柱生物力学的微妙异常，而在青春期人体进入暴发式的生长发育阶段时，这种力学异常被快速放大，并通过Hueter-Volkmann效应、Wolff定律反作用于脊柱骨骼的生长发育，进而造成AIS的发生和进展。

5.神经学说

目前，已有多项研究从脑和前庭系统等方面对AIS患者神经系统的异常进行调查研究，但结果仍存争议；同时，神经系统的改变究竟是原发还是继发仍然值得进一步研究。

对于脑异常与AIS发病的相关研究主要集中在大脑、脑干和小脑的形态学异常。Shi等[51]使用磁共振成像图像和形态测量学研究发现左胸弯型AIS患者胼胝体及左侧内囊白质密度降低。此外，Wang等[52]发现与健康对照组相比，AIS患者的局灶性皮质厚度在涉及运动和前庭功能以及物体识别的区域有显著差异，以上研究提示大脑异常参与AIS的发病机制。脑干方面，Geissele等[53]发现在AIS患者中存在脑桥腹侧或皮质脊髓束区域的髓质不对称，表明脑干可能参与AIS病因或发病机制。小脑方面，Cheng等[54]发现17.9%的AIS患者小脑扁桃体的下端会低于枕骨大孔线，但也有研究得到了阴性结果[55]。

前庭系统对于躯体姿态控制起着重要的作用。虽然姿势异常与脊柱侧凸的因果关系尚无定论，但研究了解控制人类姿势、躯体及椎旁肌肉力量平衡的原因，对于探索脊柱侧凸的发病原因及机制有重要的意义。身体的姿势平衡是由眼球、前庭系统和本体感觉传入神经等所共同协调控制的。Byl等[56]报道了AIS患者的姿势不平衡，并推测前庭系统不对称导致椎旁肌张力不对称的升高可能与AIS的发病有关。王善松等[57]发现AIS患者在联合测试视觉、本体感觉及评估空间位置觉方面比健康对照组反应迟钝。由此可见，前庭系统异常介导的姿势控制障碍可能与AIS的发生发展有关。

6.环境学说

目前，对于环境相关因素引起AIS发病的机制还尚未明确，但有部分学者对其进行了探索。Ji等[58]回顾性研究了1997~2009年中国三个地区的9998例患者，这三个地区硒含量不同，结果证实环境中高硒含量是特发性脊柱侧凸的危险因素之一，并推测脊柱过度生长和脊髓异步生长效应是环境中高硒导致脊柱侧凸的关键因素。McMaster等[59]观察发现，83%在室内温水游泳池游泳的正常青少年出现棘突不对称，且婴儿也有类似情况。

总结

AIS是一种多病因的疾病。目前AIS的病因学说基本可以分类为基因相关学说、激素与代谢学说、生物力学学说、骨髓间充质干细胞学说、神经学说和环境学说。这些学说之间并非相互独立，更像是从各个不同的层面或方向对AIS患者体内发生的各种变化进行阐述和解释。值得注意的是，近年北京协和医院骨科团队的BM-MSC相关研究在进入学界视野后引起了国际同行的关注，由此可以推测，后续的AIS病因学研究方向可能会随着科技的发展得到创新。整体上看，未来学者对于AIS病因学的认识或许会出现两种不同的模式，一方面，跨界的研究可能会将既往的知识学说体系进一步整合，从而描绘出一个完整而统一的AIS病因学图谱；另一方面，经过深入研究后，学者们可能会逐步归纳出新的病因明确的侧凸类型。在AIS病因学研究获得阶段性的成果之后，相对应的非手术诊疗方案将可能得到进一步的发展，从而在根本上减少AIS患者的病痛。

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来源：中华骨与关节外科杂志